亨利投资全球首例，知名华裔学者发明“查找-替换”式基因修复技术，成功治愈罕见病

基因就像生命的说明书，记载着身体所有细胞如何运作的指令。如果这本说明书里，某个关键的词语出现了拼写错误，会发生什么？

对于19岁的加拿大不列颠哥伦比亚省的青年Ty Sperle来说，这个拼写错误导致他患上了一种罕见的遗传病——慢性肉芽肿病（Chronic Granulomatous Disease,CGD）。

自五岁被诊断以来，Ty的生活就与无休止的感染和药物相伴。他的免疫系统，本应是抵御细菌和真菌的卫士，却因为基因中的一个微小错误而变得脆弱不堪。最普通的感冒、小小的伤口，都可能演变成危及生命的重症。

传统的治疗方法，比如长期服用抗生素和抗真菌药，无法彻底纠正基因错误。骨髓移植虽然能根治，但风险巨大，且需要找到合适的捐献者。在漫长的煎熬中，Ty和他的家人都在渴望一个真正“治愈”的机会。

2025年，这个机会来了。这年夏天，Ty在蒙特利尔的一家临床试验中心接受了一项开创性的治疗，成为了全球首位通过“引导编辑（Prime Editing）”技术被治愈的患者。

2025年12月7日，该临床试验结果在《新英格兰医学杂志》发表，结果令医学界振奋：在治疗一个月内，Ty的免疫细胞中的基因“拼写错误”就被修复完好，“杀敌”功能得以正常发挥，并在随访期间持续维持，他无需再长期服用抗生素等药物了[1,2]。

“这是奇迹般的治愈。Ty现在可以像普通人一样生活了——上大学、露营、旅行……做所有同龄人能做的事。”Ty的医生Stuart Turvey博士在受访时兴奋地表示。

要理解这个“奇迹”为何如此重要，我们需要回到76年前，回到这个疾病被首次发现、并被宣判为“致命”的时刻。

藏在细胞里的致命缺陷

1950年，明尼苏达大学医院接诊了一名12个月大的男孩，他反复感染、淋巴结化脓、肝脾肿大、肺部浸润，还伴有湿疹样皮炎。医生们从未见过这样的病例。接下来的几年，又有三名男孩出现了几乎相同的症状。儿科医生和免疫学家发现：患儿白细胞数量正常，但免疫系统似乎存在严重功能性缺陷。这是一种全新的疾病[3，4]。

1957年，他们在期刊发表论文，将这种疾病命名为“儿童致命性肉芽肿病”（A Fatal Granulomatosus Disease of Childhood）。1959年，第二篇论文发表时，4名患儿中已有3人死亡。在1960年代，患这种病的孩子7岁前死亡率超过60%，预期寿命不到10岁。

1959年的论文截图。|图源：参考文献[4]

为什么这些孩子会反复感染？答案在1967年得以揭晓。

哈佛医学院的研究者发现，CGD患儿的白细胞在吞噬细菌时，无法产生活性氧[5]。正常人的免疫细胞（尤其是吞噬细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞）吞噬细菌后会启动“呼吸爆发”（respiratory burst）机制，产生大量超氧化物等活性氧，像化学武器一样摧毁病原体。但CGD患者的细胞虽然能吞噬细菌，却无法将其杀死，就像士兵包围了敌人，却没有武器消灭他们。

随后的研究发现，问题出在细胞中的一种酶——NADPH氧化酶复合体。它由多个蛋白质亚基组成，任何一个亚基出现缺陷，整个酶系统就会瘫痪[6]。那么，具体是哪个亚基的基因出了问题？这个基因在染色体的什么位置？

直到1986年，波士顿儿童医院的科学家在《自然》发表开创性论文：他们首次克隆了CGD的致病基因之一：位于X染色体的CYBB（Cytochrome b-245 beta chain），并证明了CGD中最常见的类型是X连锁遗传[7]。后续研究证实CYBB基因编码的gp91phox是NADPH氧化酶复合体中的关键催化亚基[8,9]。

CGD的常见病因是X染色体上的基因变异。|图源：参考文献[6]

这项工作的革命性在于，研究者在不知道蛋白质序列的情况下，仅根据染色体位置就找到了疾病基因。他们利用CGD经常与杜氏肌营养不良症（DMD）伴发的临床观察（两个基因都在X染色体相邻区域），通过“染色体步行”技术，像侦探追踪线索一样，一步步接近目标基因，最终成功捕获。

这是人类医学史上首次通过“位置克隆”方法鉴定疾病基因，也是首个被定位并克隆的原发性免疫缺陷病基因之一，这个方法为之后数千种遗传病基因的发现开辟了道路。

随后几年，其他CGD相关基因陆续被鉴定，其中，像患者Ty带有的NCF1基因（编码p47phox）突变约占20%–25%的病例，是最常见的常染色体隐性类型。与此同时，大约65%–70%病例源自X染色体上的CYBB基因突变[10,11]。

不过，致病基因的发现并没有立即带来治愈。随着抗生素、干扰素-γ、造血干细胞移植等措施的改进，CGD患者的生存率开始提高。到21世纪初，至少50%的CGD患者能够存活25年以上。

在CGD基因图谱建立约30年之后，这种罕见遗传疾病的真正治愈在Ty身上实现了。这30年间，一项载入史册的生物技术诞生并迅速迭代——基因编辑。

精准修正生命的底层密码

2012年，CRISPR-Cas9技术横空出世，被誉为“基因剪刀”。它能在DNA的特定位置进行精确剪切，因其高效简便而迅速风靡全球，两位发明者因此获得2020年诺贝尔化学奖。

这项技术在临床上的首次重大成功案例之一，是美国患者Victoria Gray的故事。

Victoria患有严重的镰状细胞贫血症（Sickle Cell Disease,SCD）。2019年，她成为全球首位接受CRISPR基因疗法治疗的SCD患者。医生从她体内取出造血干细胞，在体外利用CRISPR-Cas9技术对这些细胞进行基因编辑，使其能够产生一种胎儿血红蛋白，从而间接缓解症状。治疗后，Victoria的病情得到了显著改善，疼痛危机大大减少，生活质量得到了质的飞跃[12,13]。

2023年12月，基于CRISPR的首款基因疗法Casgevy获FDA批准上市，用于治疗SCD和输血依赖型β地中海贫血，标志着基因编辑从实验室走向临床，成为真正可以治愈疾病的药物[14]。

然而，CRISPR-Cas9并非完美无缺。它的主要局限在于，为了编辑基因，它必须剪断DNA双链。虽然细胞有修复断裂的机制，但这个过程容易出错，更关键的是，CRISPR不擅长修复小片段突变。

对于Ty这样仅仅缺失两个核苷酸（GT）的患者，CRISPR显得力不从心。这正是Prime Editing诞生的背景。

2019年，哈佛大学和麻省理工学院Broad研究所的刘如谦（David R.Liu）教授团队在《自然》杂志报道了引导编辑技术[15]，并于2025年获得“科学突破奖（Breakthrough Prize）”。

相比传统CRISPR-Cas9系统，引导编辑最大的创新就是避免了DNA双链断裂，具有更高精准度、更广适用范围、更高安全性的优势。该系统能够像文档的“查找-替换”功能，精确找到错误后直接改写。

两种基因编辑策略的对比。左图为CRISPR-Cas9编辑，由gRNA引导Cas9产生DNA双链断裂，可通过同源定向修复利用模板校正基因，也可能通过末端连接产生非预期插入缺失；右图为引导编辑技术，改造后的Cas9（仅切单链）与逆转录酶融合，结合含校正序列的pegRNA，通过逆转录合成校正DNA，经细胞修复系统完成精准基因编辑，无需双链断裂。在引导编辑系统中，Cas9相比传统CRISPR-Cas9编辑进行了三处改造：1）其双链切割能力被改变，仅能切割单链DNA，从而产生单链切口；2）其所携带的RNA包含突变区域的校正序列，因此被称为引导编辑向导RNA（pegRNA）；3）Cas9蛋白与逆转录酶融合为一体：形成的融合蛋白既能通过Cas9结构域切割DNA产生切口，又能通过逆转录酶结构域将RNA转录为DNA。|图源：参考文献[19]

以上优势让引导编辑成为“游戏规则改变者”。研究者认为，理论上来说，该技术让大多数致病遗传变异都有了被精准修复的可能。

2024年，Ty Sperle入组了PM359临床试验[16]。PM359是一种自体造血干细胞疗法，专门针对p47phox缺陷型CGD，利用引导编辑技术纠正NCF1基因第2外显子上的两个核苷酸缺失（delGT）。

治疗过程可大致分三步：

第一步提取“种子细胞”：从Ty骨髓中提取造血干细胞，它们是包括免疫细胞在内的所有血细胞的“种子”，具有自我更新和多向分化能力。

第二步实验室“修错字”：在体外，PM359精确定位缺失基因位点，用Prime Editing技术将其恢复为正常序列。

上图：在Ty Sperle案例中，常染色体隐性遗传的p47phox缺陷型CGD(p47-CGD)主要由NCF1基因第2外显子上的两个核苷酸缺失(delGT)引起。下图：引导编辑系统修复该基因缺陷的过程。|图源：参考文献[1]

第三步清除与回输：在回输之前，Ty接受骨髓清除预处理，清除体内部分缺陷细胞。随后，经过基因修正的自体造血干细胞被输注回体内，在骨髓中定植、增殖、分化，逐渐产生功能正常的免疫细胞。

临床数据显示，治疗后Ty的中性粒细胞中的NADPH氧化酶活性持续维持，未观察到显著的脱靶效应，表明该治疗技术有效且安全。

基因修复之后，NADPH氧化酶复合物的全部亚基正常组装，活性氧得以产生并释放。|图源：参考文献[1]

从1950年那个明尼苏达州的12个月大男孩，到2026年被治愈的Ty Sperle，数十年的时间跨度见证了人类从对该疾病一无所知，到发现病因、克隆基因、开发诊断工具，再到最终实现精准基因修正的完整历程。

希望、边界与未来之路

Ty Sperle的治愈只是基因治疗探索大潮中的一朵浪花。让我们把视野拉开，看看这个领域正在发生什么。

在引导编辑技术之前，刘如谦团队还开发了碱基编辑（Base Editing）技术。如果说CRISPR是“剪刀”，引导编辑是“字处理器”，那么碱基编辑就像“橡皮擦+铅笔”——它可以在不剪断DNA双链的情况下，将一个碱基精确转换为另一个（如A→G，C→T），进行“单字母”的错误修复。然而，碱基编辑只能完成有限的碱基转换，许多遗传突变，例如插入、缺失或复杂突变，都无法通过这种方式修复。但也有其适宜的应用场景。

目前，这项碱基编辑技术正被用于试验治疗镰状细胞贫血症。2025年12月的临床数据显示，患者的胎儿血红蛋白水平显著提高，疼痛危机大幅减少。这是碱基编辑技术在临床应用中的重要进展[17]。

在癌症治疗领域，使用基因编辑工具改造患者的T细胞，使其能够准确识别并强力杀灭癌细胞。目前最火热的当数CAR-T疗法，其已在某些血液癌症中取得突破性进展。多款CAR-T产品已获FDA批准上市。

在罕见病领域，全球有超过100项基因编辑临床试验正在进行，涉及的疾病领域包括血液疾病、眼科疾病、肝脏疾病、代谢性疾病，以及复杂神经退行性疾病。

尽管Ty Sperle和Victoria Gray的案例令人振奋，但这些都是相对较新的治疗。基因编辑疗法的长期疗效和安全性仍需时间来验证。另外，基因治疗作为一种高度复杂和个性化的先进疗法，其研发、生产和实施成本极为高昂。目前已上市的基因疗法，单剂价格往往高达数百万美元，例如Casgevy的定价就高达220万美元[20]，对医保体系和医疗可及性都是挑战。

更重要的是，基因编辑技术的伦理和社会争议也备受关注。这把“双刃剑”在带来巨大希望的同时，也带来了潜在的风险和道德困境。

比如，目前临床应用主要针对体细胞编辑，其基因改变不会遗传给后代。但如果编辑生殖细胞（精子、卵子或早期胚胎），其基因改变将遗传给后代，会引发“设计婴儿”的伦理担忧。基因编辑技术是否会被用于非治疗目的，例如增强人类的智力或体能等特征，从而模糊疾病与“正常”的界限？

真正的考验或许才刚刚开始。

参考文献

[1]Gori JL,Haddad E,Frangoul H,et al.Prime Editing for p47phox-Deficient Chronic Granulomatous Disease.N Engl J Med.Published online December 7,2025.doi:10.1056/NEJMoa2509807

[2]‘Like a spelling mistake’:B.C.teen’s DNA‘corrected’to cure rare disease.Global News.February 27,2026.

[3]Berendes H,Bridges RA,Good RA.A fatal granulomatosus of childhood:the clinical study of a new syndrome.Minn Med.1957;40:309-312.

[4]Bridges RA,Berendes H,Good RA.A fatal granulomatous disease of childhood;the clinical,pathological,and laboratory features of a new syndrome.AMA J Dis Child.1959;97:387-408.

[5]Baehner RL,Nathan DG.Leukocyte oxidase:defective activity in chronic granulomatous disease.Science.1967;155:835-836.

[6]National Institute of Allergy and Infectious Diseases|health information NIAID U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Chronic Granulomatous Disease A Guide for Adolescents and Young Adults.

[7]Royer-Pokora B,Kunkel LM,Monaco AP,et al.Cloning the gene for an inherited human disorder—chronic granulomatous disease—on the basis of its chromosomal location.Nature.1986;322:32-38.

[8]Dinauer MC,Orkin SH,Brown R,et al.The glycoprotein encoded by the X-linked chronic granulomatous disease locus is a component of the neutrophil cytochrome b complex.Nature.1987;327:717-720.

[9]Teahan C,Rowe P,Parker P,et al.The X-linked chronic granulomatous disease gene codes for theβ-chain of cytochrome b-245.Nature.1987;327:720-721.

[10]Leiding JW,Holland SM.Chronic Granulomatous Disease.In:Adam MP,Feldman J,Mirzaa GM,et al.,editors.GeneReviews®.Seattle(WA):University of Washington;2012[Updated 2022].

[11]Roos D,de Boer M.Molecular diagnosis of chronic granulomatous disease.Clin Exp Immunol.2014;175:139-149.

[12]Frangoul H,Altshuler D,Cappellini MD,et al.CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease andβ-Thalassemia.N Engl J Med.2021;384:252-260.

[13]Innovative Genomics Institute.CRISPR Clinical Trials:A 2024 Update.March 13,2024.https://innovativegenomics.org/news/crispr-clinical-trials-2024/

[14]U.S.FDA.FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease.December 8,2023.

[15]Anzalone AV,Randolph PB,Davis JR,et al.Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA.Nature.2019;576:149-157.

[16]ClinicalTrials.gov.A Study of the Safety and Efficacy of Prime Editing in Participants with Autosomal Recessive Chronic Granulomatous Disease.NCT06559176.https://clinicaltrials.gov/study/NCT06559176

[17]Beam Therapeutics.Beam Therapeutics Reports Updated Data from BEACON Phase 1/2 Study of BEAM-101 in Patients with Sickle Cell Disease.December 6,2025.

[18]Doman,J.L.,Sousa,A.A.,Randolph,P.B.et al.Designing and executing prime editing experiments in mammalian cells.Nat Protoc17,2431–2468(2022).https://doi.org/10.1038/s41596-022-00724-4

[19]Urnov FD.Prime Time for Genome Editing?.N Engl J Med.2020;382(5):481-484.doi:10.1056/NEJMcibr1914271

[20]Reuters.Vertex/CRISPR price sickle cell disease gene therapy at$2.2 million.

December08,2023.https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/vertexcrispr-price-sickle-cell-disease-gene-therapy-22-mln-2023-12-08/

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